交通事故紧急手术怎么处理，手术及创伤患者输血指征

失控的大出血伴凝血紊乱是外科和严重受伤患者管理的一大挑战。创伤诱导或相关的凝血障碍的潜在机制是休克时的组织损伤和酸中毒引起的内皮损伤、炎症激活和凝血失衡。此外，持续失血和对有效凝血至关重要的血液成分的消耗使失控的出血恶化。此外，某些治疗措施（如用补液或异体血制品进行复苏），可能进一步加重凝血障碍。

在凝血时所必需的凝血因子中，纤维蛋白原是第一个在急性出血期间被消耗到危急值水平的凝血因子，目前的证据表明，使出血患者的纤维蛋白原水平正常化可改善血凝块形成和血凝块强度，从而控制出血。有争议地讨论了三种不同的正常化纤维蛋白原水平的治疗方法。尽管证据强烈缺乏还伴有严重安全问题，但全血输注在军事场合应用尤其广泛，在民用领域也越来越受欢迎。在无靶目标的情况下，广泛开展了输注固定比例同种异体浓缩血的研究，结果令人失望。针对大出血的巨大异质性，基于床旁诊断的个体化和靶控凝血管理是创伤和围术期管理大出血相关的凝血病的替代和先进方法。

关键词：大量输血、浓缩因子、凝血、围手术期出血

对创伤性凝血病（TIC）近年来的认识不断发展。由于TIC是由细胞缺氧、休克和组织损伤共同引发的，约30%的创伤患者在到达急诊科时会出现凝血病，但也可能在术中出现。当同时存在严重的组织损伤和休克时，TIC会更严重，从而引起内皮损伤、免疫和凝血系统恶化。凝血病、代谢性酸中毒和低体温的“致命三联症”（最初被认为是威胁生命的创伤后出血的原因）使TIC恶化。止血障碍包括纤维蛋白原耗竭、凝血酶生成不足、血小板功能受损和纤溶失调。尽管如此，损伤后纤溶仍存在广泛的、时间依赖性的过程。除了纤溶亢进，还可能存在生理性纤溶、低溶解或“纤溶停止”。此外，围术期出血与创伤性出血不同：凝血障碍通常是TIC的初始问题；而在围手术期，凝血障碍很少见，大多数情况下的出血来源是单一和局部的。已知的围术期凝血障碍的诱因可能是对“4P”（肺、胰腺、胎盘、前列腺）但也可能是对脑、肝或恶性肿瘤的手术/损伤。另一个原因是组织缺氧，因为已知组织缺氧可诱导内皮细胞释放tPA。因此，不同情况下的止血管理应不同。本综述的目的是对目前治疗围手术期和创伤性出血的选择进行更新。

国际上尚无公认的“严重”出血的定义。然而，对于产后严重出血（PPH）的定义是失血量超过1.5L，因为失血量>约血容量的1/4可能会导致血流动力学紊乱。然而，无论是围术期还是创伤，目测失血量是公认的不准。称重浸泡血液的拭子、使用校准过的容器和其他干预措施对估计失血量有所帮助，但并不常用。创伤时常使用的“大量输血”的定义是指患者在24小时内需要/接受超过10单位红细胞（pRBC）的输注，这从将其证实为严重出血的标志，也不能解释早期死亡。更合理的定义可能是1小时内输血≥4单位pRBC或“危重输血阈值（CAT）”[1小时内（CAT1h）或前4小时内某一小时内（CAT4h）输注≥3单位pRBC]。表1列出了大量输血的当代概念。“凝血病”定义为国际标准化比值> 1.2、> 1.4或> 1.5，但仍无证据支持这些定义。原用标准实验室检查（SLT）（如凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、国际标准化比值或纤维蛋白）的恶化定义TIC，然而这些参数往往会产生误导，并且与潜在的病变无因果关系。TIC是一个多因素疾病，包括两个不同的组成部分：内源性急性创伤性凝血病和医源性复苏相关凝血病。图1显示了我们目前对TIC的病理生理学理解的模型。尽管如此，TIC仍未有一个明确的定义。“纤溶亢进”通常由粘弹性研究定义为最大振幅的振幅下降百分比；尽管纤溶亢进的明确定义尚未确定，但≥3%与失控的出血期间的死亡率和输血需求增加相关。

图1. 目前对TIC病理生理学的认识。百分比参考的是Moore的出版文献，其他作者也发表了类似的结果。BPsys收缩压；TPx，移植。

表1. 当代“大量输血”概念

最初，出血是一个容量问题。随着大出血的持续，凝血功能会越来越差。无论主要病因，若未成功地早期干预，每次出血都会导致凝血障碍。然而，并不是所有的凝血因子都会受到同样的影响。即使对于单纯PPH的特殊情况下，也未在所有产科出血的患者中观察到凝血病且不能仅通过失血量来预测是否会发生凝血病。此外，不同的病因导致不同的凝血障碍。纤维蛋白原是最丰富的凝血因子，然而在严重出血时首先降低到危急值水平。

SLT是否可用于诊断凝血病或指导止血治疗值得怀疑，其45-60分钟才出结果使SLT失去作用，因为至失血而死亡的中位时间为106分钟。然而，若无其他实验室测试，SLT可能优于不检查。

一般来说，建议在出现出血问题时开始检测。目前，只有全血“床旁”检测才能对潜在病理作出缩短时间和贴近患者的诊断：对于初次止血，使用血小板功能分析（Multiplate^TM、ROTEMplatele^TM、TEG-Platlet Mapping^TM），对于继发性止血，则使用粘弹性检测（VET）。通过阻抗聚集测定法进行的血小板功能检测似乎是“识别创伤患者抗血小板药物使用和血小板功能障碍的有用的床旁检测”。若有出血并发症，在围手术期对血小板功能进行特定评估也能获益。在择期心脏手术中，这些检查对术后胸管引流和是否需要红细胞（RBC）输注提供了类似的可预测性。然而，不同设备之间的相关性很差，而且临床相关性也不同。目前，这些测试可能被视为VET的的附加设备。越来越多的工具可用于VET（例如，血栓弹性图[TEG^TM]、血栓弹性仪[ROTEM^TM]、弹性运动血栓弹性仪[ClotPro^TM]、超声流变学[Quantra^TM]）。VET提供凝血过程的几个方面的信息，包括血凝块启动、血凝块强度和纤溶。在一项系统综述和荟萃分析中，观察到在围术期应用VET与病死率（7.3%比12.1%；RR=0.64，p=0.03）、急性肾损伤风险（10.5%比17.6%；RR=0.53，p=0.005）、红细胞输入量（MD=−1.63U，p=0.02）、血小板输注风险（23.9%比27.3%；RR=0.74，p=0.006）、新鲜冰冻血浆输注风险（RR=0.57；p=0.001）、新鲜冰冻血浆输入量（MD=−0.90，p=0.0003）显著降低相关。这种针对个体患者止血紊乱的精确治疗称为“目标导向”治疗。VET应在治疗后重复，诊断和治疗可以在适当的时间间隔进行，从而实现“既诊断又治疗”（图2）。标准化的VET正在通过受控的盒式系统来解决。虽然实验室设备受到详尽的质量控制，但非实验室人员使用VET时可能并非如此。本质上，VET的测量原理整合了参与止血和纤维蛋白溶解的所有因素，不允许对单一成分进行选择性评估，唯一例外的是纤维蛋白原，其可通过选择性阻断血小板功能进行测量（即FIBTEM/功能性纤维蛋白原/FIB-test）。此外，VET目前不能衡量血小板功能、受损的初级止血（如血管性血友病）或抗凝药物（ClotPro^TM可测量）。不同VET的结果不可互换，同一装置的不同代次（即ROTEM^TM delta与ROTEM^TMsigma或TEG^TM5000与TEG^TM6s）、甚至不同的滤芯也可能导致不同的值。值得注意的是，VET应该补充而不是取代临床判断。需要治疗的是特定情况下的出血患者，而不是治疗参考值。

Therapeutical options治疗选择:fibrinogen纤维蛋白原

platelets血小板coagulation factors凝血因子,anticoagulants抗凝血剂,

colloids胶体 fbrinolytic enzymes纤溶酶 fibrinolytic inhibitors, FXII FXII纤溶抑制剂

accounting only for initial 5% of thrombin generation仅占凝血酶初始产生量的5%

图2. VET下简化的诊断和治疗。

注：图中未包括QuantraTM系统，因为它测量的是可比较的参数，但绘制的曲线完全不同。

如果凝血病加重了大出血，对预后和存活率的不良影响是显著的。阻止甚至预防凝血障碍，是凝血管理的主要目标。

基础知识

作为一种酶促过程，血浆止血受温度和pH值的强烈影响。保持核心温度≥34°C（最好是常温）和pH≥7.2至关重要。钙是凝血因子IV，也是初级止血中几乎每一个酶促步骤的辅因子，离子钙应保持在≥0.9mmolL（最好是血钙正常）。

出血患者的最佳补液液体仍在探索。晶体和胶体溶液都会损害止血，胶体溶液的影响更大。此外，失血性休克患者复苏的最佳动脉血压目标尚不清楚。在创伤性休克的复苏中，有必要在血管内容量和血管张力间达到适当的平衡。这些患者，目前推荐使用有限数量的晶体液结合去甲肾上腺素或精氨酸加压素进行允许性低血压复苏，目的是使脑灌注压达到60-70毫米汞柱，并辅以细胞恢复等血液保护措施。

表2. 诊断和治疗部分引用的研究摘要

红细胞、血浆和血小板

贫血是指总血红蛋白（Hb）浓度下降。值得注意的是，血红蛋白水平提供了对循环红细胞量的估计，但没有揭示任何关于组织氧合的信息，而输注红细胞正是旨在改善氧合。1942年的建议（即“10/30规则”，要求Hb为10 g/dL、血细胞压积为30%）成了几十年来输血的目标。目前，几乎所有的重症患者都推荐使用限制性输血阈值，甚至在心肌梗死患者中也是如此，并且建议越来越多地关注不良副作用。然而，出于伦理原因，“极值”血红蛋白可能永远不会在随机对照研究中被发现。一项回顾性分析（主要是对耶和华见证者关于术后Hb水平极低的患者死亡率和发病率的分析）提示“当Hb<5～6 g/dL时，死亡风险急剧增加，但Hb为6～8 g/dL时，尽管死亡风险有增加的趋势，但该风险的临床重要性不太明确，特别是当考虑到与输血相关的风险时”。低至1个单位的输血与围手术期卒中/心肌梗死的比值比（OR）为2.33（95%可信区间，1.90～2.86）相关，而输血≥4单位则显著增加卒中/心肌梗死的几率。美国外科医生学会全国手术质量改进计划（NSQIP）分析了750937名患者，红细胞输注导致静脉血栓栓塞风险显著增加，调整OR值为2.1 （95% CI为2.0–2.3）。这种相关性在所有外科亚专业分析中仍具有统计学意义，并且是剂量依赖性的。另一份NSQIP报告分析了971455名非心脏手术的患者在大量输血后的致残率和死亡率：未输血患者术后30天死亡率为1.2%，低输血（1-4单位）患者为8.9%，大量输血（≥5单位）患者为21.5%。目前的指南建议大多数患者的围术期血红蛋白目标范围为7–9g/dL，心血管受损患者的目标范围为8–9g/dL。

虽然血浆广泛用于出血患者的治疗，但与其他治疗比较，目前缺乏随机对照研究的证据。FFP输注对于纠正与预后相关的出血、低纤维蛋白原血症、低纤维蛋白聚合和血凝块强度不佳等病理常常无效。然而，多项国际指南推荐，尤其在大输血时，使用血浆。这需要在30～50毫升/分钟的速度下输注至少30毫升/千克理想体重。在一项前瞻性随机研究中，与基于凝血因子的复苏策略相比，血浆疗效较差。众所周知，冷冻和解冻会使凝血因子的浓度降低约10%，病原体灭活又会对某些血浆成分造成额外的损害。FFP、冻干血浆和经溶剂/去污剂处理过的血浆的临床效果是否相当还有待证实。

几乎没有证据表明血小板输注有益。依赖血小板的凝血功能受损并不能预测血小板输注的需求，血小板输注也不能逆转这些功能受损。血小板的定性和定量功能障碍是急性创伤性凝血病不可或缺的一部分。目前的文献越来越多地区分血小板数量和功能。在一项实用的、随机最佳血小板和血浆比率（PROPPR）研究的亚组分析中（见下文），血小板输注组24小时（5.8%比16.9%；p = 0.01）和30天死亡率（9.5%对20.2%；p = 0.001）均显著降低。值得注意的是，输血前的中位血小板计数为243 × 10⁹/L 。休克/缺氧介导的可溶性因子损害血小板聚集，组织损伤介导的可溶性因子放大血小板聚集。根据专家意见，对于大出血，建议血小板计数> 100×10⁹/L，但“基于总体止血平衡评估的更个体化的方法似乎是合理的”。

比例

“比例”是指RBC/FFP/血小板的比例。需要注意的是，美国和其他一些国家使用单供体血小板浓缩物。许多欧洲国家使用混合或单采血小板匹配4～6单位献血者浓缩物，即美国1:1:1的比例等于许多欧洲国家的4～6:4～6:1。比例驱动的概念基于以固定的比例混合血浆、pRBC和血小板产生全血的想法。然而，过去的研究已证明这种观念是错误的；“这种方法的现实是，成分部分的总和不等于能重建全血”。

关于比率驱动疗法的作用，美国和欧洲的指南有所不同。基于军事经验，美国国防部启动了PROPPR研究，并与2015年发表了研究结果。在严重创伤和大出血的患者中，早期给予RBC、FFP和血小板以1:1:1的比例与以2:1:1的比例相比，24小时或30天死亡率未有显著差异。亚组分析显示：1:1:1组更多的患者在24小时内（主要在前3小时内）实现了止血、且死于失血的患者较少。后来在一篇评论中详细说明这一结果：只有在呼叫血库的8分钟内可获得成分输血，且晶体和人工胶体液的使用明显受限时，才可能降低创伤中心入院后3小时的出血死亡率。因为在总体死亡率方面缺乏获益，PROPPR研究受到了严格的审查。这项研究也因不一致和混杂变量而受到批评。2018年的一项系统综述从有限的可用证据得出结论：对于需要大量输血的严重出血的成年患者，没有足够的依据认为1:1:1优于2:1:1或标准治疗。一项对5个随机对照研究（RCT）的1757名患者进行的荟萃分析显示：与低比值的血小板：RBC患者相比，高血小板：RBC比值显著改善了患者24小时（OR 0.69[0.53–0.89]）和30天死亡率（OR 0.78[0.63–0.98]）。值得注意的是，这些改善的结果仅限于大量输血的创伤患者，任何比率驱动的输血方法都存在输注不必要且可能有害的血液成分的风险。

全血（WB）可以解决许多涉及输注多种血液成分的运送问题，无需跟踪输血比率，并降低复苏关键时刻输血错误的可能性。值得注意的是，即使在美国，也只有四分之一的美国外科医生学会（ACS）认证的创伤中心会输注WB。自2017年以来，在挪威卑尔根大学医院为205名患者输入了低滴度O型全血，废弃率为30%。大量证据表明WB安全可行，但在任何大型或随机研究中均未显示其优于成分输血。此外，最近的一项研究发现，在创伤患者的复苏中，与单独使用WB相比，使用4因子凝血酶原复合物浓缩物（PCC）作为WB的辅助物可减少输血需求和ICU住院时间。几乎没有优越性的证据、一些重大的安全问题（如同种免疫）、以及在大多数欧洲国家未许可限制了WB的应用。

氨甲环酸

氨甲环酸（TXA）是一种合成的赖氨酸类似物，通过竞争性阻断赖氨酸结合位点作用于纤溶酶原。TXA抑制纤溶酶原与纤溶酶的结合（即阻断纤溶酶的激活），也抑制纤溶酶（活性形式）与纤维蛋白的结合（即阻断纤维蛋白溶解）。TXA唯一许可的适应症是纤溶亢进性出血，TXA对纤溶亢进性出血非常有效。因为身体对严重创伤的反应是广泛的纤溶亢进（持续过度的纤溶）、生理性纤溶（最初的激活，随后纤溶活性逐渐下降）、纤溶不足（初始反应迟钝和损伤后早期的低纤溶活性）和“纤溶关闭”（虽最初的激活但迅速转变为低纤溶状态），并且纤溶反应具有时间依赖性，像TXA这样的抗纤溶剂不可能是治疗所有出血的“灵丹妙药”。复苏后，由于获得性纤溶抵抗，几乎都转为低纤溶状态。此外，TXA治疗的严重创伤患者中，纤溶系统关闭的风险增加。在现代发达的医疗环境中，副作用（尤其是血栓栓塞发生）可能与主要研究中观察到的不同。因此，考虑到许多仍未知领域，建议对持续严重出血超过1500mL和/或失血性休克患者谨慎、个体化使用TXA。建议初始剂量为1g或15mg/kg体重。

凝血因子浓缩物

出血时，并非所有血液成分都被同等地消耗。一次欧洲专家会议得出结论，只有使用凝血因子浓缩物才能对出血诱导的凝血因子缺乏进行快速和靶向治疗，因为FFP凝血因子（包括纤维蛋白原）的浓度太低，不足以增加或甚至不可能维持出血患者已很低的血浆浓度。非靶向的、经验性的纤维蛋白原补充不太可能是最佳且经济有效的策略。

纤维蛋白原

纤维蛋白原（凝血因子1）是纤维蛋白的前体，通过对血小板受体糖蛋白IIb/IIIa的作用，成为引起血小板聚集的重要介质。纤维蛋白原是创伤时第一个达到危机值的因子。纤维蛋白原的快速消耗和功能障碍是TIC不可或缺的一部分。仅当大量出血伴有功能性纤维蛋白原缺乏时，才应补充纤维蛋白原。纤维蛋白原可以用FFP、冷沉淀或纤维蛋白原浓缩物（FC）代替。FFP含有2.5 g/dL的低浓度纤维蛋白原，在250 mL的大容量中变化很大。需要解冻、未病毒灭活和严重的副作用（TRALI、TACO、TRIM）严重限制了其使用。当前指南不再建议使用血浆治疗低纤维蛋白原血症。冷沉淀的剂量应为50mg/kg体重或1单位/10kg体重。其含量为15 g/dL，含量变化范围广，具有与FFP类似的副作用。越来越多的证据表明，25-50毫克/kg体重的FC（纤维蛋白原浓缩物）是有益的。有现成浓度（15-20mg/ml）的小体积包装，可立即使用，病原体灭活，且无已知的副作用。然而，一些国家仍缺乏对获得性低纤维蛋白原血症的认识。最近，研究表明纤维蛋白原（而非血浆）增强了内皮屏障的完整性。严重创伤患者在入院后第一个24小时的出血管理时使用FC的进行治疗，不会导致创伤后纤维蛋白原水平高于急性期反应而自然发生的水平，这表明血栓栓塞的风险未增加。不建议在无中度或重度出血的患者预先或预防性使用FC。

国际指南始终将纤维蛋白原< 1.5–2g/L做为补充适应症。紧急情况下，可给予3-4g（50mg/kg体重）的标准剂量，随后根据VET的结果进行调整。2–2.5g/L的纤维蛋白原水平似乎足以止血。在ROTEMTM （A5）出血管理的循证流程中，EXTEM A5<35 mm和FIBTEM A5 <9 mm（创伤）或< 12 mm （PPH）补充FC可能是合适的，目标为≥12 mm（创伤）或≥16 mm （PPH）。对于TEG^TM5000，功能性纤维蛋白原MA<20 mm（创伤）或<6-9 mm（PPH）补充FC可能是合适的。

凝血酶原复合物浓缩物（PCC）

PCC含有维生素K依赖因子II、VII、IX和X（4因子PCC）或II、IX和X（3因子PCC）。在最初批准用于血友病B之后，凝血因子IX含量是统一标准的，其他凝血因子的含量在不同的制剂中可能有很大不同。PCC中凝血因子的浓度大约是血浆的25倍。即使严重出血的创伤患者中，凝血酶的产生也可能足以止血。而休克创伤患者可能不同。使用PCC会导致内源性凝血酶潜力持续3天呈剂量依赖性增加，表明可能存在血栓栓塞的风险。在一项系统综述和荟萃分析中，PCC给药与所有患者组中的死亡率降低无相关性（OR 0.83；95%CI，0.66-1.06；p=0.13；I²=0%）。然而，当PCC联合FFP时，创伤亚组显示死亡率显著降低，但当PCC作为一种独立治疗时，死亡率无显著降低（OR 0.64；95%可信区间为0.46–0.88；p = 0.007；I² = 0%；异质性p值= 0.81）。然而，由于半衰期非常短且在液相中几乎立即被抗凝血酶抑制，对凝血酶仍知之甚少，只能间接测量其生成。由于VET测定的凝血时间对降低的抗凝剂水平（如抗凝血酶）不敏感，因此其作为凝血时间的指标仍有争议。对于凝血病、严重出血，PCC的初始剂量为25 IU/kg BW似乎是有效的，对于血栓栓塞风险增加的患者，初始剂量为12.5 IU/kg BW的半剂量，如果微血管持续出血，则随后给予第二次剂量。在ROTEM引导的出血管理的循证流程中，以EXTEM CT>80 s和FIBTEM A5 ≥9 mm（创伤）或≥12 mm （PPH）为补充PCC的界值。

其他浓缩物和复合物

近30%的创伤患者入院时FXIII低于60%。FXIII活性< 70%与异体输血需求增加和不同情况下的出血并发症相关。

在前瞻性随机RETIC研究中，与FFP比较，由VET指导下的凝血因子浓缩物（FC、PCC和FXIII，）的首次用药时间和出血正常化时间明显缩短。由事先计划的中期分析显示，随机分配到FFP组的患者治疗失败的发生率高得令人无法接受，且大量输血的风险增加，这项研究提前结束。

一次欧洲专家会议建议在创伤后3小时内尽快给予1 g TXA，然后无论什么值在等待纤维蛋白原检测水平时给予用FC，最后如果出血持续、纤维蛋白原水平正常、根据VET测得凝血时间延长则再给予PCC。。

每家医院都应制定与自身资源和能力匹配的大输血或大出血方案，并提供一个清晰的框架，以促进大型多学科团队在紧急时的协调反应。表3是未使用VET的此类方案的示例；使用VET的方案因设备而异。

表3. 凝血障碍性出血的止血增级方案示例表

作为损害控制的一部分，止血复苏是大出血的关键管理策略。欧洲指南建议首先采用比率驱动的输血方法，然后尽快采用目标导向的方法。这被称为“混合方法”或“哥本哈根概念”。然而，这种混合方法并没有结合这些不同策略的所有优点。一项随机对照研究显示了完全相反的结果：与仅接受凝血因子浓缩物的患者相比，最初接受30 mL/kg BW剂量的血浆，然后接受凝血因子浓缩物的患者有明显更高制残率和异体输血，包括大量输血。其指导原则是不要在早期使用同种异体血液制品启动大量输血，而是通过个体化和目标导向的复苏策略来避免输血。

我们在治疗大出血方面取得了长足的进步，但仍有许多问题。

来源：Transfus Med Hemother 2021;48:366–376

DOI: 10.1159/000519696