美国找刑事律师事务所，FDA突破性疗法认定

当验证性试验未达到终点时，并不一定意味着该加速获批适应症无效。医保到底该不该为“加速审批”药物的未知性买单？又该买多大程度的单？由于FDA“加速审批”存有导致医保浪费的风险，美国医保对其的容忍度也愈发有限，“加速审批”与“后续安全有效性证实”的矛盾亟待弥合。

虽未能在确认性III期ATLANTIS试验中达到其主要终点，FDA仍然支持Jazz Pharmaceuticals的药物Zepzelca维持上市的状态。

今年3月份，美国Foley Hoag 律师事务所提交了一份请愿书，旨在要求FDA以缺乏既定功效为由撤回 Zepzelca 。而近日，FDA在回复该请愿书时表示，尽管FDA也同意ATLANTIS试验的结果不足以验证和描述Zepzelca在转移性SCLC患者中的临床益处，但并不同意根据目前试验的结果启动程序撤回Zepzelca。FDA表示，“当验证性试验未达到其主要终点时，并不一定意味着该药物对通过加速批准的适应症无效。”

FDA对待Zepzelca 的态度，无疑与不久前，在10月为期三天的FDA专家咨询会上，专家组最终以14：1的投票结果支持将备受争议的早产预防药Makena（首款获FDA加速批准早产预防药）撤市形成了反差，彼时FDA也称Covis公司还需要证明其药Makena在确认性试验中具有临床益处。

“自相矛盾。”由于Makena和Zepzelca类似情况出现的时间挨得较近，直观上让人认为FDA在予以差别“对待”。

但细看治疗孕妇早产的Makena，由于种种因素，Makena获批上市8年后才向FDA提交临床III期数据，结果不尽人意，其预先指定的新生儿发病率和死亡率与安慰剂组并无太大差异，后续试验未能达到预期临床获益，最终或凭“14：1”投票退出舞台。在考虑撤回适应症是否合适，或是否需要进行额外的验证性试验时，FDA 会重新评估医疗需求和可用疗法，以确定加速批准的条件是否仍然存在，而能二线治疗SCLC的Zepzelca目前仍有着较大未被满足的需求。为了保住该药在市场中的位置，Jazz另提供了两项试验来确认Zepzelca的疗效，并已得到了FDA的批准，此后是否会像Makena一样以不乐观的投票比例“濒临”退市，目前尚未可知。

近年来，作为FDA用于加快开发针对严重或危及生命疾病药物的几大途径方法之一，“加速审批”被不少人视作是一把“双刃剑”。图“快”，但仍有很大一部分获批药物尚未被证明临床有效。同时部分获批后纳入医保的药物产生的浪费、FDA并不完善的撤回机制等问题，目前还仍是一大硬伤。

01被FDA“宽容”对待的Zepzelca

2020年6月,美国FDA加速批准Zepzelca用于治疗接受含铂化疗期间或之后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)患者。7月，国家综合癌症网络（NCCN）将该药物添加到肿瘤学临床实践指南中，用于小细胞肺癌患者的二线治疗。

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总数的15%至20%，大约有三分之二的患者群体在确诊为该疾病时，已处于晚期，几乎所有的小细胞肺癌患者诊断时有全身扩散的趋向，此前联合化疗加胸部放疗是该病的主要治疗手段，但由于耐药问题通常其缓解期还不到1年。

Zepzelca用于治疗SCLC成人患者，是1996年以来第一个被批准用于二线治疗SCLC的新药。为了满足这类患者群体中未满足的二线需求，且基于其在二线治疗中活跃的总体反应率，以及所具备的可接受、可管理的安全性，FDA让其获得了“加速批准”途径，不过从现如今面临的情景看来，Jazz还需要进行验证性研究，确保该药物可以留在市场上。

不过2021年12月，在3期ATLANTIS试验中，患者按1:1的比例分成两组，分别接受Zepzelca与阿霉素联合治疗，但并未达到试验主要终点。

近日在回应请愿书的内容中，FDA表示，ATLANTIS试验使用了与批准方案不同的剂量方案，将低剂量的Zepzelca与阿霉素组合在一起，较低剂量的Zepzelca可能会削弱其功效，而该组合可能导致毒性增加，治疗中断可能性也因此变大，“剂量差异”可能是 ATLANTIS 试验未到主要终点的原因。

哈佛大学医学院教授Aaron Kesselheim在接受采访时表示：“测试不同剂量或组合方案的药物的后续试验可能是有用的，但如此一来，所谓加速批准药物的验证性试验就不是为了实际解决加速批准时所剩的关键问题，这样还是没有解决使用该药物的患者或医生所面临的基本痛点。”

但FDA却表示，当验证性试验未达到终点时，并不一定意味着该药物对通过加速批准的适应症无效。FDA 会重新评估医疗需求和可用疗法，考虑撤回适应症是否合适，或是否需要进行额外的验证性试验时。

FDA还透露，该机构已与Jazz之间已就随后计划的验证性随机试验的设计达成协议，这些试验正在进行中。其中一项验证性试验是一项随机的三臂试验，以评估Zepselca作为单一药物，并与伊立替康联合使用，每组与研究者选择的拓扑替康或伊立替康（标准护理）的对照进行比较。该试验将测量OS作为主要终点，并将无进展生存期作为次要终点；第二项验证性试验与罗氏合作，将罗氏公司的Tecentriq与Zepzelca联合用于广泛期SCLC患者的维持治疗，以评估Zepzelca在接受一线维持治疗的SCLC患者中的使用，以验证其治疗转移性SCLC的临床益处。

不过，Zepselca最终能不能赢得正式的“入场券”，还不可知。Zepselca只有在验证性临床试验中证明可以改善患者的生存获益，才能转为完成批准。

02立法者和FDA高层呼吁：与“上市速度”同样紧急的是“撤市速度”

1992年，美国FDA设立了加速批准程序，允许一款新药根据替代终点“附条件”批准上市，以满足一些重要疾病的临床治疗需求。但如今，FDA快速审评制度仿佛已经走到了十字路口，关于它的“争议”不绝于耳。

在获得加速批准后，制药商必须进行研究以确证预期的临床获益。然而由于缺乏准确性和后续监督，对于已被证实无效的药物，FDA在撤回过程中的表现也比较迟缓，美国业内其实一直以来都有改革加速审批路径的呼声，对于加速批准药物的迟缓撤销程序颇有抱怨，与“上市速度”同样紧急的是“撤市速度”。

作为监管机构，FDA也承担着风险。但只有可以在“合理时间”内完成确证性研究的情况下，FDA 承担的风险才是“适当的”，无法在合理时间内获得确证性证据会使风险变大。

对此，今年2月当选美国FDA局长的Robert Califf曾承诺，将采取“强有力的行动”要求制药企业提供加速审批药物所需的科学证据。美国参议院财政委员会主席Ron Wyden也指出，将赋予FDA使用加速程序撤销加速批准产品的权力。

2022年3月，美国众议院能源和商业委员会主席民主党人Frank Pallone提出《加速审批可靠性法案》，该法案将提升美国 FDA 的权力，确保获得加速批准的药物能够提供经过证明的临床获益。

Pallone表示，加速审批计划在制药商和FDA开展额外的研究以确证产品临床获益的同时，可以让患者获得创新药。但在现行制度下，一些产品在没有临床试验证明对患者真正有临床获益的情况下被允许在市场上停留太久。患者有权利知道他们正在使用的药物是安全有效的。《加速审批可靠性法案》就是为了保护患者，并为FDA提供确保批准的药物提供临床获益所需的权力。如果没有及时证明临床获益，该法案将简化把产品从市场上撤下的程序。

总的来看，目前，美国FDA改革 “加速审批”路径主要集中于两方面，一方面从如何更好地确保及时完成确证性试验入手，另一方面着重关注将不符合证据标准的产品迅速撤市。

在这一点上，FDA对加速批准流程的改革在很大程度上可能会借鉴欧盟、英国、瑞士和澳大利亚等国家监管机构的相似流程。改革方向之一即给验证性试验的完成加上一个期限，以此来确保各公司尽早完成验证性试验；另一方面提高药物获得进入加速批准流程的条件。

此外，癌症研究之友计划在11月13 –19日召开的年会上将重点讨论有关“加速审批”现代化的问题。FDA新药办公室主任Pazdur 将在会上发表研究，然后将会就监管和政策机会开展小组讨论，以优化“加速审批”路径，并促进肿瘤药的开发。

至于最终改革优化结果如何，E药经理人将持续关注。

03前途未明，已加速审批上市的药物不断遭到审查

而除了改革“加速撤回”路径，对于已获FDA加速审批但效益具有争议的药物，进入市场后，日子其实并不好过。昔日Keytruda、Opdivo、Tecentriq和 Imfinzi这四大PD-1抑制剂全部被FDA撤销部分适应症的“加速审批”，导致美国医保2017至2019年间在这四款药物的“加速审批”上损失超过2亿美元，其带来的医保浪费等问题被诟病许久。

又如颇受关注的渤健阿尔茨海默症药物Aduhelm，医保使其使用范围受到限制。

2021年6月，渤健赢得了Aduhelm的加速批准，这是FDA自 2003 年以来首次批准用于治疗阿尔茨海默症的新药。庞大的未被满足的临床需求、达到“替代终点”等成为FDA加速批准该药的支撑。

但这也成为后续业界广泛的质疑点：FDA做出此决定是基于去除淀粉样蛋白斑块的替代终点，并非是患者减缓认知能力下降。

或许是争议声太大，获批仅一个月后，FDA就宣布缩小Aduhelm适用人群范围和使用方法，用于治疗轻症AD患者，让本就饱受争议的Aduhelm再度陷入尴尬之地。

然而，对于Aduhelm，这只是开始，此后更是遭遇了一系列的“限制”。

今年2月，渤健透露，美国联邦贸易委员会（FTC）和证券交易委员会（SEC）已对渤健及其阿尔茨海默病药物Aduhelm展开了两项独立调查。美国FTC已通过行政传票提出正式的民事调查要求，要求查看Aduhelm营销和批准以及医疗保健站点相关的文件。与此同时，美国SEC还发起了另一项单独的调查，要求查看有关Aduhelm的营销和批准信息。

今年4月，渤健Aduhelm再次遭遇了监管重创，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）在经过对试验数据和患者反馈的研究后，宣布将限制Aduhelm在美国联邦医疗保险（Medicare）内的覆盖范围，仅限于参加临床试验的患者。

不能顺利进入美国医保覆盖名单对Aduhelm打击颇大，市场份额受到极大限制，这一限制将直接导致未来几年内可能最多只有2000名患者使用Aduhelm进行治疗，Aduhelm或成“名存实亡”阿尔茨海默症新药，商业化远未达预期。

2022年6月，渤健决定停止进行Aduhelm药物的观察性ICAREAD试验，该试验旨在收集Aduhelm在美国临床上使用的真实疗效数据。对此，渤健的一位发言人表示，终止此次试验的原因主要是因为该药物并没有得到国家医疗保险覆盖政策的支持。

渤健表示，受限于该政策，Aduhelm的处方和使用量将非常有限，这也使得该研究的患者招募工作无法进行。

可以看见，由于FDA“加速审批”存有导致医保浪费的风险，美国医保对其的容忍度也愈发有限，“加速审批”与“后续安全性的证实”矛盾亟待弥合。